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辛伐他汀
藥物
辛伐他?。⊿imvastatin）為無(wú)活性?xún)?/span>酯，經(jīng)口服吸收后水解為相應的β-羥基酸，特異地抑制HMG-CoA還原酶，并增加肝細胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體數量，使受體參與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-ch)從循環(huán)中清除，并使LDL-ch的前體極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-ch）也通過(guò)LDL受體從循環(huán)中清除。辛伐他汀可降低總膽固醇（TC）、LDL-ch和VLDL-ch血漿藥物濃度，并中等程度地提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-ch）、和降低甘油三酯（TG）的血濃度。本品作為無(wú)活性的前藥，通過(guò)肝臟首關(guān)效應選擇性作用于肝臟，使其在合成膽固醇CH的重要器官——肝臟達到有效濃度，而外周組織的濃度較低。在相同劑量下，本品作用優(yōu)于洛伐他汀和普伐他汀。
化合物簡(jiǎn)介
基本信息
中文名稱(chēng)：辛伐他汀
中文別名：西伐斯??；舒降之；塞瓦停；澤之浩；西之達；舒降脂；新伐他??；辛可；司伐他??；斯伐他??；默沙東
英文名稱(chēng)：simvastatin
英文別名：Zocord；Lipex；Lipovas；ZOCOR；simvasterol；Sivastatin
CAS號：79902-63-9
分子式：C25H38O5
分子量：418.56600
精確質(zhì)量：418.27200
PSA：72.83000
LogP：4.58560
物化性質(zhì)
外觀(guān)與性狀：白色至灰白色結晶粉末
密度：1.11 g/cm
熔點(diǎn)：139 °C
沸點(diǎn)：564.9oC at 760 mmHg
閃點(diǎn)：184.8oC
折射率：1.53
儲存條件：庫房低溫，通風(fēng)，干燥，閉光
安全信息
包裝等級：III
危險類(lèi)別：9
危險品運輸編碼：3077
危險類(lèi)別碼：R36/37/38
安全說(shuō)明：S26; S36
RTECS號：EK7798000
危險品標志：Xi
生產(chǎn)方法
洛伐他汀(Lovastatin)(I,50.30g,0.124mo1)和正丁胺(42ml,0.42mo1),在25℃:混合，然后在80℃下加熱1h。冷卻25℃,減壓蒸出過(guò)量的正丁胺，得59.4g化合物(Ⅱ),收率100%,直接用于下步反應。上述得到化合物(Ⅱ)的粗品，在25℃溶于132ml二甲基甲酰胺，加人咪唑(19.59g,0.288mo1)和叔丁基二甲基氯化硅(TBSCl,44.4g,0.288mo1),在60℃下加熱6h。冷至12℃,加入無(wú)水甲醇(5.8ml,0.143mo1),在15℃下攪拌30min,加入1.5 L環(huán)己烷和750ml 5%碳酸氫鈉溶液，劇烈攪拌。分層，分出環(huán)己烷層，用750ml 5%碳酸氫鈉溶液和750ml水洗。在常壓濃縮至.580ml,再加入經(jīng)分子篩干燥的600ml四氫呋喃，再常壓濃縮至870ml。HPLC顯示其中有86.9g化合物(Ⅲ),收率99%,直接用于下步反應。經(jīng)分子篩干燥的吡咯烷(25.1ml,0.301mo1)和192ml四氫呋喃混合，冷至-18℃,加入正丁基鋰的己烷溶液(1.60mol/L,181ml,0.290mo1),維持在-10℃,約15min加畢，然后在-20℃再反應15min。如此得到的吡咯烷基鋰溶液，冷至-20℃備用。將上述得到的化合物(Ⅲ)的四氫呋喃-環(huán)己烷溶液冷至-35℃,在劇烈攪拌下，加入冷至-20℃的吡咯烷基鋰溶液，維持在-30℃。加畢，在-35～-30℃攪拌2h,然后一次性加入碘甲烷(12.2ml,0.196mo1),此時(shí)因放熱反應，溫度會(huì )升至20℃,再冷至-30℃,并在此溫度攪拌1h。升至-10℃,再攪拌20min。加入550ml水，劇烈攪拌10min,分出有機層，用550ml 10℃的1mol/L鹽酸洗。減壓濃縮至20%體積，其中含化合物(Ⅳ),直接用于下步反應。往上述得到的化合物(Ⅳ)的溶液中加入690ml甲醇，再加入45.7ml水和甲磺酸(1.5ml,0.023mo1),在30℃攪拌5h,即形成化合物(V),直接用于下步反應。
往上述得到的化合物(V)的溶液中，在25℃加入373ml 2mol/L氫氧化鈉溶液，在常壓下加熱，并進(jìn)行蒸餾，當氣相溫度達到72～73℃,液相溫度達到78～80℃時(shí)，不再收集蒸出餾。剩下的溶液攪拌回流2h,再冷至40℃。減壓蒸出大部分甲醇，再加入228ml水加以稀釋。冷至10℃,用3mol/L鹽酸調至PH=6～7。加入990ml乙酸乙酯，用3mol/L鹽酸繼續調至Ph=5.0。攪拌后分層，分出乙酸乙酯層，加入225ml甲醇。在1h中，加入75ml氨水-甲醇(1:3)的溶液，然后在45℃攪拌15min。在2.5h中，緩慢冷至-10℃,并在-10℃:攪拌1～2h。濾出銨鹽(Ⅵ)結晶，用冷的乙酸乙酯-甲醇(3.5:1)洗，在35℃干燥過(guò)夜，得51.37銨鹽(Ⅵ),收率90.9%(以洛伐他汀計)。用乙腈重結晶可得到分析用的樣品。將該銨鹽(Ⅵ)的粗品懸浮于1.03L甲苯中，通入氮氣于100℃加熱6h。冷至25℃,加入2.5g Darco KB,在25℃攪拌30min。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至油狀物，加入140ml環(huán)己烷，再濃縮。再加入600ml環(huán)己烷，回流全溶。冷至10℃,攪拌1h。過(guò)濾收集結晶，用250ml冷環(huán)己烷洗，真空30～35℃干燥，得44.6g辛伐他丁，收率94.2%。以甲醇-水重結晶，得到分析用的樣品。
用途
藥典標準
鑒別
（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應與對照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。
（2）取本品，加乙腈溶解并稀釋制成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見(jiàn)分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在231nm、238nm與247nm的波長(cháng)處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》962圖）一致。
檢查
有關(guān)物質(zhì)
取本品適量，加溶劑[乙腈－0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至4.0）（60：40）]溶解并稀釋制成每1ml中約含0.8mg的溶液，作為供試品溶液（3小時(shí)內測定）；精密量取適量，用上述溶劑定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液，作為對照溶液，照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿(mǎn)量程的20%；精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，供試品溶液色譜圖中如有與洛伐他汀保留時(shí)間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0.5%），其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.8倍（0.4%），其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積0.05倍的峰可忽略不計。
干燥失重
取本品，在60℃減壓干燥3小時(shí)，減失重量不得過(guò)0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過(guò)0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（色譜柱規格為4.6mm×33mm，粒度3μm或性能相當）；以乙腈－0.1%磷酸溶液（50：50）為流動(dòng)相A，0.1%磷酸的乙腈溶液為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘3.0ml；檢測波長(cháng)為238nm。取辛伐他汀對照品20mg，置50ml量瓶中，加0.2mol/L氫氧化鈉溶液－乙腈（1：1）的混合溶液5ml，振搖使溶解，放置5分鐘，加稀鹽酸中和后，用有關(guān)物質(zhì)項下的溶劑稀釋至刻度，得到含開(kāi)環(huán)降解物的辛伐他汀酸溶液；取洛伐他汀對照品與辛伐他汀對照品各約2mg，置同一100ml量瓶中，加入辛伐他汀酸溶液5ml，用溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性試驗溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，辛伐他汀酸峰與洛伐他汀峰之間的分離度應符合要求，洛伐他汀峰與辛伐他汀峰之間的分離度應大于4.0，理論板數按辛伐他汀峰計算不低于2000。
時(shí)間（分鐘） | 流動(dòng)相A（%） | 流動(dòng)相B（%） |
0 | 100 | 0 |
4.5 | 100 | 0 |
4.6 | 95 | 5 |
8.0 | 25 | 75 |
11.5 | 25 | 75 |
展開(kāi)表格
測定法
取本品約40mg，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取辛伐他汀對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
類(lèi)別
降血脂藥。
貯藏
密封、充氮、陰涼處保存。
制劑
（1）辛伐他汀片（2）辛伐他汀膠囊
藥物說(shuō)明
分類(lèi)
循環(huán)系統藥物> 調整血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物> HMG輔酶A還原酶抑制劑
藥代動(dòng)力學(xué)
辛伐他汀經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織，辛伐他汀的大部分經(jīng)肝組織吸收，主要作用在肝臟發(fā)揮，隨后從膽汁中排泄。只有低于5%口服劑量的辛伐他汀活性結構在外圍中發(fā)現，而其中95%可與血漿蛋白結合。
禁忌
（1）對本品任何成分過(guò)敏者。
（2）活動(dòng)性肝炎或無(wú)法解釋的持續血清轉氨酶升高者。
（3）孕婦和哺乳期婦女。
適應癥
1、高脂血癥：
(1)對于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥或混合性高膽固醇血癥的患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時(shí)，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和總膽固醇/高密度脂蛋白的比率。
(2)對于純合子家族性高膽固醇血癥患者，當飲食控制及非飲食療法不理想時(shí)，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。
- 減少死亡的危險性。
(1)減少死亡的危險性。
(2)減少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性。
(4)減少心肌血管再通手術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動(dòng)脈成形術(shù))的危險性。
用法用量
口服：如需要可掰開(kāi)服用。
(1)高膽固醇血癥：一般始服劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，始服劑量為每天5mg。若需調整劑量則應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。當低密度脂蛋白膽固醇水平降至75mg/dL(1.94mmol/L)或總膽固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下時(shí)，應減低辛伐他汀的服用劑量。
(2)純合子家族性高膽固醇血癥：根據對照臨床研究結果，對純合子家族性高膽固醇血癥病人，建議辛伐他汀40mg/d晚間頓服，或80mg/d分早晨20mg。
不良反應
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應輕微且為一過(guò)性。在臨床對照試驗中只有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。
在已有對照組的臨床試驗中，不良反應(分為可能、可疑或肯定)與藥物有關(guān)的發(fā)生率大于或等于1%的有：腹痛、便秘、胃腸脹氣。發(fā)生率在0.5%～0.9%的不良反應有疲乏、無(wú)力、頭痛。發(fā)現肌病的報告很罕見(jiàn)。
下列不良反應的報導曾出現在無(wú)對照組臨床試驗或上市后的應用中，如惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺(jué)異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血；橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。
包括下列一項或多項特征的明顯的過(guò)敏反應綜合征罕有報導，如血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細胞增多、血沉(ESR)增高、關(guān)節炎、關(guān)節痛、蕁麻疹、光敏感性、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難以及不適。
實(shí)驗室檢查發(fā)現：血清氨基轉移酶顯著(zhù)和持續性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常為輕微或一過(guò)性。來(lái)源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶(CK)升高的情況也有報告。
注意事項
1.病人接受辛伐他汀治療以前應接受標準膽固醇飲食并在治療過(guò)程中繼續使用。
2.肝臟反應。本藥應慎用在大量飲酒和/或有肝病歷史的病人。有活動(dòng)性肝病或無(wú)法解釋的氨基轉移酶升高者應禁用辛伐他汀。
在臨床實(shí)驗中，有少數服用辛伐他汀的患者有顯著(zhù)的血清氨基轉移酶持續升高(超過(guò)正常值3倍以上)的現象。但停藥后，則氨基轉移酶可回復至治療前水平，但無(wú)黃疸或其它有關(guān)的臨床癥狀或體征，亦無(wú)過(guò)敏現象。建議在治療前對于氨基轉移酶有升高現象的患者應加強檢查并多加留意。如果病人的氨基轉移酶有繼續升高的表現，特別是氨基轉移酶升高超過(guò)正常值3倍以上并保持持續，則應予停藥。
與其它降脂藥相同，應用辛伐他汀治療的患者氨基轉移酶中等程度升高(低于正常值3倍的情況)亦有報道。這些變化通常在應用辛伐他汀治療后不久即有出現，但一般為一過(guò)性且不伴隨任何癥狀，所以不必停藥。
3.肌肉反應。應用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶(CK，來(lái)自骨骼肌)輕微的一過(guò)性升高，但這些并無(wú)任何臨床意義。
對于有彌漫性的肌痛、肌軟弱或/和顯著(zhù)的肌酸激酶(CK)升高(大于正常值十倍以上)的情況應考慮為肌病，因此應要求病人若發(fā)現有不可解釋的上述肌病征象應立即告訴醫生。若發(fā)現肌酸激酶(CK)顯著(zhù)上升或診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀的治療。
對于有急性或嚴重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導致二次急性腎衰竭傾向的病人，應停止甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的治療。
4.眼科檢查。即使在沒(méi)有任何藥物治療時(shí)，隨著(zhù)年齡增長(cháng)晶狀體混濁的發(fā)病率亦會(huì )增加，長(cháng)期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人體晶狀體無(wú)不良作用。
5.純合子型家庭性高膽固醇血癥。由于純合子型家族性高膽固醇血癥的患者低密度脂蛋白(LDL)受體的完全缺乏的緣故，辛伐他汀對此類(lèi)病人的治療效果不大理想。
6.高三酰甘油血癥。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油的效果，而不適合治療以三酰甘油升高為主的異常情況(如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血癥)。
婦女用藥
1．尚無(wú)孕婦用辛伐他汀的資料。妊娠期婦女禁用辛伐他汀。因為動(dòng)脈粥樣硬化是慢性過(guò)程，所以妊娠期停用降脂藥對治療原發(fā)性高膽固醇血癥的遠期效果影響甚少。而且膽固醇及其生物合成途徑的其它產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成份，包括類(lèi)固醇和細胞膜的合成。因為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇的合成，而且也可以降低膽固醇生物合成通路的其它產(chǎn)物。所以孕婦服用辛伐他汀可能有損于胎兒。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過(guò)程中懷孕，則應停用辛伐他汀并告知對胎兒可能造成的損害。
兒童用藥
兒童用藥的安全性和有效性已經(jīng)確定。2008年SFDA 批準適合雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者(10-17歲)。
對雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者.(10-17歲),推薦的起始劑量為每天10mg,晚間一次服用。推薦的劑量范圍為每天10-40mg。所用劑量應根據推薦的治療目標進(jìn)行個(gè)體化調整。
老年患者用藥
在老年患者(大于65歲)，應用辛伐他汀的對照臨床試驗中，其對于降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的效果與其他人群的結果相同，而不良反應和試驗室檢查異常的出現頻率亦無(wú)明顯增多。
藥物相互作用
1.當辛伐他汀與其它在治療劑量下對細胞色素P4503A4有明顯抑制作用的藥物(如：環(huán)孢霉素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纖維酸類(lèi)衍生物或煙酸合用時(shí)，導致橫紋肌溶解的危險性增高。
2.本品與甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑合并用藥會(huì )增加肌病的發(fā)生率和嚴重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其他貝特類(lèi)，以及降脂劑量的煙酸(大于等于1g/d)。此外，血漿中高水平的甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的活性增高也會(huì )增加肌病的危險。辛伐他汀和其他甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑由細胞色素P450的同功酶3A4所代謝。數種在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑的血藥水平，并因而增加肌病的危險。這些藥物包括環(huán)孢菌素、四氫萘酚類(lèi)、鈣通道阻滯劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑及其它抗真菌唑類(lèi)、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素紅霉素和克拉霉素，以及抗抑郁藥奈法唑酮。
3.香豆類(lèi)衍生物：臨床研究曾發(fā)現辛伐他汀能中度提高香豆類(lèi)抗凝劑的抗凝效果。故成人早期應用抗凝血治療及并用辛伐他汀時(shí)應多次檢查凝血酶原時(shí)間，藉此確定凝血酶原時(shí)間沒(méi)有顯著(zhù)改變。當服用香豆類(lèi)衍生物的病人，已有一個(gè)穩定的凝血酶原時(shí)間后，仍推薦在固定的期間內繼續作凝血酶原時(shí)間的監察。如果辛伐他汀的劑量有變動(dòng)，應同樣執行以上的程序。在未服用抗凝血劑的病人中，辛伐他汀治療從未有報導對出血或凝血酶原時(shí)間有影響。
中毒
辛伐他?。ㄊ娼抵橐种艸MG-CoA還原酶，使內源性膽固醇合成減少，使血清中TC、LDL-C、VLDL-C水平下降，主要用于治療高膽固醇血癥。常用量口服每次10～20mg，1～2/d。主要損害胃腸道、肝臟、肌肉及過(guò)敏反應。
臨床表現
不良反應表現如下：
1.消化系統
如腹痛、便秘、腹脹、惡心等。
2.肝臟
如血清轉氨酶升高、膽紅素升高。
3.肌肉
如血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高，肌痛、疲乏、無(wú)力及橫紋肌溶解等。
4.變態(tài)反應
如蕁麻疹、關(guān)節痛、血管神經(jīng)性水腫。
5.其他
治療
辛伐他汀中毒的治療要點(diǎn)為：
1.立即停藥。
2.保肝治療。
3.其他對癥及支持療法。
貯藏
密閉，在30℃以下保存。防止瞬間溫度超過(guò)50℃。
專(zhuān)家點(diǎn)評
國外進(jìn)行大的循證醫學(xué)研究表明，使用辛伐他汀治療高膽固醇血癥患者，每天兩次口服，每次5～10mg，TC下降27%，LDL-ch下降34%，TG下降10%，HDL上升9%，治療原發(fā)性高膽固醇血癥，辛伐他汀的效果要優(yōu)于同類(lèi)產(chǎn)品普伐他汀。使用辛伐他汀治療雜合子家族性高膽固醇血癥，此病是由于遺傳缺陷，他們細胞膜上LDL受體另有正常人一半，經(jīng)辛伐他汀8周治療后，也可出現穩定的作用，LDL-ch降低43%～85%，TG降低21%～38%，不良反應罕見(jiàn)。
不良反應
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門(mén)為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆访嫦蛏鐣?huì )公開(kāi)發(fā)布，對推動(dòng)我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極的作用。
《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關(guān)國家藥品監督管理部門(mén)發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時(shí)參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的安全性。發(fā)布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫務(wù)工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監測信息，降低或避免嚴重不良反應的重復發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。
本期通報的品種為辛伐他汀。由于發(fā)現該產(chǎn)品與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險，國外藥品管理部門(mén)發(fā)布了相關(guān)警示信息?？紤]到此風(fēng)險在我國臨床應用中也同樣存在，且辛伐他汀的其他嚴重藥品不良反應也不容忽視，為使廣大醫務(wù)人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾了解該藥品的安全性問(wèn)題，指導臨床合理用藥，特以“國外信息版”形式對該品種的風(fēng)險進(jìn)行通報。
警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險
辛伐他汀是一種降脂類(lèi)藥物，適用于高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥患者及患有雜合子家族性高膽固醇血癥的兒童患者。國外藥品管理當局發(fā)布了有關(guān)使用辛伐他汀引起嚴重肌損害的安全性信息，考慮到此風(fēng)險在我國臨床使用中也同樣存在，國家藥品不良反應監測中心特發(fā)布此信息通報。
國外不良反應
（一）美國警告辛伐他汀的嚴重肌損害風(fēng)險
美國食品藥品監督管理局（FDA）發(fā)布通告稱(chēng)，與使用低劑量的辛伐他汀及其他“他汀類(lèi)”藥品相比，使用最高批準劑量80mg的辛伐他汀發(fā)生肌肉損害的風(fēng)險升高。
肌肉損害（也稱(chēng)肌?。┦撬兴☆?lèi)藥品的已知不良反應，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀的劑量越高，發(fā)生肌病的風(fēng)險越大。當辛伐他?。ㄓ绕涫歉邉┝浚┡c某些藥物合并使用時(shí)肌病風(fēng)險也可能升高。
最嚴重的肌病稱(chēng)為橫紋肌溶解癥，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現嚴重腎損害，甚至發(fā)展成為腎衰竭并導致死亡。肌病及橫紋肌溶解癥已列入了辛伐他汀和其他“他汀類(lèi)”藥品的說(shuō)明書(shū)中。
此通告的發(fā)布是基于FDA正在評估的臨床數據——“降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。SEARCH試驗評估了6031名服用80mg辛伐他汀患者與6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步結果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組出現肌病的患者更多（52例[0.9%] vs. 1例[0.02%]）。
FDA對原始數據的進(jìn)一步分析顯示，80mg辛伐他汀組患者中有11例發(fā)生了橫紋肌溶解癥，而20mg組未出現橫紋肌溶解癥病例。FDA將在完成評估后更新此風(fēng)險信息。
（二）辛伐他汀與胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險
除高劑量辛伐他汀的安全風(fēng)險信息，此前美國食品藥品監督管理局（FDA）曾發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹头剿帲┡c胺碘酮合用的安全性公告。公告稱(chēng)，辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)有導致罕見(jiàn)的橫紋肌溶解的風(fēng)險，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當辛伐他汀日劑量超過(guò)20mg時(shí)這種風(fēng)險將增加。
辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時(shí)出現新的風(fēng)險——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項警告，FDA仍持續收到患者合用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ〉娜談┝砍^(guò)20mg時(shí)）出現橫紋肌溶解癥的報告。
無(wú)論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類(lèi)藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險。但與其他他汀類(lèi)藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時(shí)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險更大。
當較高劑量的辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)，發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險就會(huì )增加。雖然不清楚確切的機理，但與胺碘酮抑制細胞色素P450 3A4酶有關(guān)，正是該酶促進(jìn)辛伐他汀的代謝。當存在此相互作用風(fēng)險時(shí)，處方醫師應考慮使用其他他汀類(lèi)藥物替代辛伐他汀。
（三）辛伐他汀與其他藥品相互作用增加肌病發(fā)生風(fēng)險
FDA批準對辛伐他汀的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，警告華裔患者不要聯(lián)合使用80mg的辛伐他汀與調脂劑量的煙酸產(chǎn)品，并對聯(lián)合使用40mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產(chǎn)品也應慎重。因為正在進(jìn)行的“心臟保護研究2”（HPS2）的中期結果顯示，華裔患者聯(lián)合使用40mg辛伐他汀與調脂劑量的煙酸產(chǎn)品（≥1g/天），肌病的發(fā)生率（0.43%）比非華裔患者肌病的發(fā)生率（0.03%）高。
此外，由于升高的肌病風(fēng)險，FDA還要求生產(chǎn)企業(yè)修改辛伐他汀說(shuō)明書(shū)，強調如果患者正在服用地爾硫卓，醫生應避免為患者處方日劑量超過(guò)40mg的辛伐他汀。
辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯(lián)合使用；與吉非貝齊、環(huán)孢素、達那唑聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過(guò)10mg；與胺碘酮、維拉帕米聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應超過(guò)20mg；與地爾硫卓聯(lián)合使用，辛伐他汀的劑量不應超過(guò)40mg。
盡管辛伐他汀的說(shuō)明書(shū)中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告， 2010年FDA的一項對處方藥品使用數據的回顧分析發(fā)現，那些正使用可增加橫紋肌溶解風(fēng)險藥品的患者仍會(huì )被處方高劑量的辛伐他汀。
國內不良反應
不良反應主要表現為：
消化系統：如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等；
中樞及外周神經(jīng)系統損害：頭痛、頭暈、眩暈、失眠、視覺(jué)異常、嗜睡等；
肌肉骨骼系統：如肌肉疼痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、關(guān)節痛等；
全身性損害：如無(wú)力、過(guò)敏樣反應、發(fā)熱等；
血液系統：白細胞減少、血小板減少。
1447份報告有關(guān)肌肉骨骼系統和代謝損害情況中，肌痛報告101例次，其次是橫紋肌溶解24例次，關(guān)節痛22例次。
2004年1月1日至2010年5月31日期間，國家中心數據庫共收到“辛伐他汀”與“胺碘酮”合并使用的病例共5例，其中2例不良反應表現為肌酸激酶升高或橫紋肌溶解， 3例不良反應表現為肝功能異常。
使用建議
辛伐他汀是治療高膽固醇血癥的有效藥品，但其可能帶來(lái)的嚴重的不良反應不容忽視。建議醫師詳細了解辛伐他汀的禁忌癥、不良反應、注意事項、相互作用等安全性信息，在處方辛伐他汀前詳細詢(xún)問(wèn)患者的既往病史和聯(lián)合用藥情況，認真與患者交流辛伐他汀的治療效益和風(fēng)險。
對于所有剛開(kāi)始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現非預期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無(wú)力及時(shí)就診。
醫務(wù)人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過(guò)20mg，當日劑量超過(guò)20mg時(shí)會(huì )增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。
建議患者一旦出現肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿色異常以及無(wú)法解釋的虛弱等癥狀，應咨詢(xún)醫療專(zhuān)業(yè)人員。
建議藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步完善產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽中的風(fēng)險提示信息，并將這些信息有效地傳遞給醫務(wù)人員和患者。加強不良反應監測工作，采取有效的風(fēng)險管理措施以最大限度減不良反應的發(fā)生。
使用禁忌
1、對任何成分過(guò)敏者。
2、活動(dòng)性肝炎或無(wú)法解釋的持續血清氨基轉移酶升高者。
3、與四氫萘酚類(lèi)鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。
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