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基本信息
| 英文簡(jiǎn)稱(chēng) | TGF |
管球反饋
腎小管球間反饋（tubuloglomerular feedback）
→流經(jīng)致密斑NaCl↑→信息反饋至腎小球
→入球小動(dòng)脈、出球小動(dòng)脈舒張→腎血流量↓
Thurau & Boylan (1976) 發(fā)現在急性腎中毒，小管上皮細胞損害時(shí)，GFR顯著(zhù)下降。
Q 機制：
致密斑受刺激導致球旁器產(chǎn)生ANG II, TXA2和NO等，作用于入球、出球小動(dòng)脈，進(jìn)而改變腎血流量。
TGF(transforming growth factor)
轉化生長(cháng)因子
（transforming growth factor-β,TGF-β)是屬于一組新近發(fā)現的調節細胞生長(cháng)和分化的TGF-β超家族。這一家族除TGF-β外，還有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、繆勒氏管抑制質(zhì)（Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs）。TGF-β的命名是根據這種細胞因子能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉化，即在表皮生長(cháng)因子（EGF）同時(shí)存在的條件下，改變成纖維細胞內壁生長(cháng)特性而獲得在瓊脂中生長(cháng)的能力，并失去生長(cháng)中密度信賴(lài)的抑制作用。TGF-β與早先報道的從非洲綠猴腎上皮細胞BSC-1所分泌的生長(cháng)抑制因子是同一物。
TGF-β的產(chǎn)生
（1）機體多種細胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β。在體外，非活性狀態(tài)的TGF-β又稱(chēng)為latency associated peptide（LAP），通過(guò)酸化一時(shí)可被活化。在體內，酸性環(huán)境可存在于骨折附近和正在愈合的傷口。蛋白本身的裂解作用可使TGF-β復合體變?yōu)榛罨疶GF-β。一般在細胞分化活躍的組織常含有較高水平的TGF-β，如成骨細胞、腎臟、骨髓和胎肝的造血細胞。TGF-β1在人血小板和哺乳動(dòng)物骨中含量最高；TGF-β2在豬血小板和哺乳動(dòng)物骨中含量最高；TGF-β3以間充質(zhì)起源的細胞產(chǎn)生為主。
（3）幾乎所有腫瘤細胞內可檢測到TGF-βmRNA。神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤在體內可分泌較高水平的TGF-β。
TGF-β的分子結構和基因
1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大腸桿菌內得到表達。在哺乳動(dòng)物至少發(fā)現有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四個(gè)亞型。在鳥(niǎo)類(lèi)和兩棲類(lèi)動(dòng)物還分別存在著(zhù)TGF-β4和TGF-β5，對后兩者的生物學(xué)作用所知甚少。
TGF-β是由兩個(gè)結構相同或相近的、分子量的12.5kDa亞單位借二硫鍵連接的雙體。人TGF-βcDNA序列研究表明，單體的TGF-β的112氨基酸殘基是由含400氨基酸殘基的前體份子（per-pro-TGF-β)從羧基端裂解而來(lái)。pre-pro-TGF-βN端含有一個(gè)信號肽，在分泌前被裂解掉，成為非活性狀態(tài)的多肽鏈前體（pro-TGF-β)，通過(guò)改變離子強度、酸化或蛋白酶水解切除掉，成為非活性狀態(tài)的多肽鏈前體（pro-TGF-β)，通過(guò)改變離子強度、酸化或蛋白酶水解切除N端部分氨基酸殘基，所剩余的羧基端部分形成有活性的TGF-β。TGF-β1與TGF-β2有71%氨基酸同源性，TGF-β1與TGF-β3有77%同源性，TGF-β2與TGF-β3有80%同源性。TGF-β與TGF-β超家族其化成員有30～40%同源性。
人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的基因分別定位于染色體19q3、1q41和14q24，均含有7個(gè)外顯子，核苷酸序列有高度同源性，所編碼的前體分子C端者有9個(gè)保守的Cys，提示TGF-β1、TGF-?和TGF-β3基因可能來(lái)自一個(gè)共同的祖先基因。人和小鼠TGF-β1的同源性高達99%，表明在不同種屬中TGF-β都具有重要的生物學(xué)功能。對其人TGF-β1基因調控區進(jìn)行了研究，發(fā)現該基因5`端序列包含5個(gè)明顯的調控區：一個(gè)類(lèi)增強子（enhancer-like)活性區，二個(gè)負調控區和二個(gè)啟動(dòng)子區。
TGF-β受體
許多細胞表面都有TGF-β受體。大鼠成纖維細胞系NRK-49F和BALB/c 3T3細胞表面TGF-β受體親和力Kd值為5.6～14*101M，每個(gè)細胞TGF-β結合點(diǎn)約1.6～1.9*104。在淋巴細胞表面，TGF-βRKd值1～5.1*10-12M。T細胞、B細胞每個(gè)細胞TGF-βR數約250，活化后受體數量可增加5～6倍，但Kd值無(wú)明顯變化。造血細胞表面TGF-βR對TGF-β1親和力要比TGF-β2明顯為高，這可能解釋了造血細胞對TGF-β1反應要比TGF-β2更為敏感。TGF-β1、β2和β3結合細胞表面相同的受體。
最近發(fā)現TGF-βR存在著(zhù)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三種形式，分子量分別為53kDa、70～85kDa和250～350kDa，。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均為糖蛋白，它們和TGF-β1的親和力要比和TGF-β2的親和力大10～80倍；Ⅲ型受體是一種蛋白聚糖（proteoglycan)，它與TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的親和力近似，是為T(mén)GF-β主要的受體，可能在TGF-β發(fā)揮生物學(xué)功能中起著(zhù)主要作用。TGF-βRⅢ又名Endoglin，CD105，TGF-β1和TGF-β3為其主要配體。
Ⅱ型TGF-βR胞漿區具有絲氨酸/蘇氨酸激酶區。這種結構也見(jiàn)于活化受體Ⅱ（ActRⅡ）和ActRⅡB。Ⅲ型TGF-β受體本身缺乏蛋白激酶活性，對于其如何參與信號的傳遞還不清楚。當TGF-β誘導增殖時(shí)G蛋白可能參與誘導過(guò)程，此外，TGF-β促進(jìn)Ca2+內流和胞內IP3水平的升高，激活PKC。
TGF-β的生物學(xué)作用
起初對TGF-β的生物學(xué)功能研究主要在炎癥、組織修復和胚胎發(fā)育等方面，近年來(lái)發(fā)現TGF-β對細胞的生長(cháng)、分化和免疫功能都有重要的調節作用。TGF-β1、β2和β3功能相似，一般來(lái)說(shuō)，TGF-β對間充質(zhì)起源的細胞起刺激作用，而對上皮或神經(jīng)外胚層來(lái)源的細胞起抑制作用。
（1）抑制免疫活性細胞的增殖：①抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所誘導小鼠造血前體細胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核細胞對IL-3T和CSF的反應性。②抑制ConA誘導或ConA與IL-2、IL-6聯(lián)合誘導的胸腺細胞增殖。③抑制絲裂原、同種異體抗原刺激的T細胞增殖或IL-2依賴(lài)的T細胞生長(cháng)。④抑制SAC刺激后IL-2依賴(lài)的B細胞增殖。
（2）對細胞表型的調節：①抑制IL-2誘導的T細胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表達，對CD3表達未見(jiàn)有影響。②抑制IFN-γ誘導黑素瘤細胞MHCⅡ類(lèi)抗原表達。
（3）抑制淋巴細胞的分化：①抑制IL-2和BCDF依賴(lài)的B細胞分泌IgM，促進(jìn)B細胞分泌Ig類(lèi)型轉換為IgA和IgE。②抑制混合淋巴細胞培養（MLC）中CTL、NK和LAK功能，這種抑制作用可被TNF-α（小鼠MIC）或IL-2（人MLC）所逆轉。③抑制PBMC中NK活性以及NK細胞對TNF-α的的以應性。④抑制ConA和IL-2、IL-6協(xié)同誘導小鼠胸腺MHC非限制殺傷性細胞的活性。
（4）抑制細胞因子產(chǎn)生：如抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生。
（5）其它調節作用：①促進(jìn)成纖維細胞、成骨細胞和雪旺氏細胞的生長(cháng)。TGF-β1、TGF-β2促進(jìn)人成纖維細胞IL-6的產(chǎn)生，其機理可能是通過(guò)對IL-6基因轉錄的調節。②抑制上皮細胞、破骨細胞、內皮細胞生長(cháng)和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物學(xué)功能。③促進(jìn)細胞外基質(zhì)（ECM）如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達和抑制ECM的降解，對細胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過(guò)程起著(zhù)重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細胞修復。動(dòng)物體內實(shí)驗表明，局部注射TGF-β可以促進(jìn)傷口愈合和典型肉芽組織形成。④單核細胞和成纖維細胞的趨化劑，但不引起膠顆粒和氧化物的產(chǎn)生。⑤抑制淋巴細胞與內皮細胞的粘附。⑥促進(jìn)嗜堿性粒細胞釋放組織胺。
（6）TGF-β1與原癌基因表達：TGF-β1能誘導c-sis的表達，但抑制c-myc的表達，這種誘導或抑制作用與作用細胞種類(lèi)及TGF-β的不同功能有關(guān)。如TGF-β誘導成纖維細胞中c-sis基因表達，與促進(jìn)其在軟瓊脂中生長(cháng)有關(guān)；而對上皮角朊細胞生長(cháng)的抑制則與抑制c-myc基因表達有關(guān)。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在大多數生物學(xué)作用方面非常相似，但在有些作用方面可有很大差異，如TGF-β2對血管內皮細胞和造血祖細胞的生長(cháng)抑制作用僅為T(mén)GF-β1和TGF-β3的1%。
[α2-巨球蛋白的細胞因子載體效應]α2-巨球蛋白（α2M）是由4個(gè)相同多肽亞單位靠鏈同二硫鍵和非共價(jià)鍵結合形成具有交叉結構的四聚體。每個(gè)亞單位內由半胱氨酸的巰基與鄰近的谷氨酰胺殘基的羧基形成硫酸鍵。這種硫酯鍵易受蛋白水解酶裂解從而使α2M構型變化增加其電泳遷移率，稱(chēng)為快型α2M（Fα2M）硫酯鍵裂解可與含有巰基的細胞因子結合成復合物，出現細胞因子載體效應。
（1）IL-1β：IL-1β與α2M結合的最佳條件為pH9.0～9.3，這種結合是可逆的，與α2M結合的IL-1β呈“隱蔽”狀態(tài)，如果IL-1β從復合物中釋放出來(lái)，仍恢復自然的IL-1β活性。
（2）IL-6：α2M與IL-6結合可保護IL-6，不易被胰蛋白酶、糜蛋白酶以及組織蛋白酶G的作用，從而處長(cháng)血漿中IL-6的半衰期。呈結合狀態(tài)的IL-6并不改變基生物學(xué)活性。
（3）THF-β：α2M可降低血漿中THF-β的生物學(xué)活性，其機理除抑制THF-β與其相應受體結合外，α2M與THF-β復合物可能被具有α2M受體的吞噬細胞所清除。
(4)其它：α2M還可作為巨噬細胞活化因子（MAF）、血小板衍生的生長(cháng)因子（PDGF）、堿性成纖維細胞生長(cháng)因子（bFGF)的載體，對它們的生物學(xué)活性產(chǎn)生不同的影響。
胎牛血清中含有較高水平的α2M，因此體外培養測定條件培養液中某引起細胞因子時(shí)應加注意。
表4-10 α2M對所結合細胞因子活性的影響
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